目前幾乎所有治療骨質(zhì)疏松癥的藥物都是通過抑制骨骼的再吸收來產(chǎn)生療效，而能夠長期安全增加骨骼生長的新藥物對于這種疾病的治療和預(yù)防將產(chǎn)生重要影響。如今，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，專門抑制腸源性血清素（GDS）的生物合成能夠在嚙齒動物中增加骨骼生成，并預(yù)防或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥。

　　骨質(zhì)疏松癥以骨密度和強(qiáng)度的減少為特征，從而導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)的增加。隨著雌激素水平減少引發(fā)的骨代謝中的不平衡——由破骨細(xì)胞和造骨細(xì)胞調(diào)節(jié)，骨質(zhì)疏松癥在絕經(jīng)后的婦女中最為普遍。由于腸源性血清素是一種造骨細(xì)胞增殖和骨骼生長的有效抑制劑，因此美國紐約市哥倫比亞大學(xué)的Patricia Ducy和VijayK Yadav提出，阻礙腸源性血清素的生物合成可以作為骨質(zhì)疏松癥的一種新的治療策略。

　　為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員使用了LPS33401——作為1型色氨酸羥化酶（TPH1）的一種小分子抑制劑，它是腸源性血清素生物合成中的初始酶，目前正在腸易激綜合征的臨床試驗(yàn)中被用來進(jìn)行研究。首先，研究人員利用TPH1表達(dá)細(xì)胞證實(shí)了LPS33401抑制腸源性血清素生成的能力，他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，用LPS33401喂養(yǎng)了3天的小鼠的血清素濃度表現(xiàn)出了一種取決于劑量的減少。此外，通過分析酶的晶體結(jié)構(gòu)以及建立三維模型，他們發(fā)現(xiàn)LPS33401通過與催化位點(diǎn)附近的兩種關(guān)鍵殘基——Tyr235和PHe241——相互作用而能夠部分抑制TPH1的活性。

　　這種化合物隨后在切除卵巢的小鼠中——這為研究絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病提供了一個(gè)模型——進(jìn)行了評估。結(jié)果顯示，對照組小鼠患上了骨質(zhì)疏松癥，而在28天里每天喂食LPS33401的小鼠的骨生成參數(shù)則表現(xiàn)出了一個(gè)很大的提高，從而形成了更高的骨質(zhì)量。此外，這種化合物減緩了在卵巢切除后2周或6周未經(jīng)治療的小鼠所患的骨質(zhì)疏松癥。

　　研究人員隨后將LPS33401與甲狀旁腺素（PTH）進(jìn)行了比較，后者是目前唯一具有刺激骨生成并逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥能力的治療藥物。然而，PTH必須每天注射，并且只能使用兩年。切除卵巢的小鼠在3周或12周后患上了嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，研究人員隨后在4周的時(shí)間里讓它們口服LPS33401，或注射PTH。與PTH一樣，LPS33401也能夠完全緩解骨質(zhì)減少，增加造骨細(xì)胞的數(shù)量以及骨骼生長速度。LPS33401還能夠增加承重長骨的質(zhì)量，但并沒有像PTH那樣有效——盡管其骨含量、結(jié)構(gòu)和質(zhì)量也得到了同樣的恢復(fù)。研究人員在最近出版的《自然—醫(yī)學(xué)》雜志上報(bào)告了這一研究成果。

　　重要的是，LPS33401在這些實(shí)驗(yàn)中不會影響大腦血清素的含量——這對于源自大腦的血清素以及腸源性血清素反向影響骨骼形成是至關(guān)重要的，同時(shí)還不會對胃腸道或止血產(chǎn)生任何不利的副作用。因此研究人員認(rèn)為，腸源性血清素合成的抑制劑具有成為一種治療骨質(zhì)疏松癥的合成代謝藥物的潛力。

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