中科院上海藥物研究所柳紅研究員課題組與蒙凌華研究員合作，設(shè)計(jì)并合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的稠環(huán)類氨基硫脲衍生物，并對(duì)該系列化合物的抗腫瘤活性和作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究。

　　縮氨基硫脲類化合物因其具有廣泛的生物活性，如抗病毒、抗細(xì)菌、抗真菌、抗腫瘤活性而引起醫(yī)藥工作者的重視。

　　多個(gè)化合物能夠顯著抑制HL-60、SGC-7901、Hela和HT-29人腫瘤細(xì)胞的增殖，其中化合物TSC24活性最強(qiáng)。TSC24對(duì)22種不同細(xì)胞株增殖抑制的IC50值處于2 nM到830 nM之間，其中對(duì)Rh30細(xì)胞增殖抑制的IC50值為2 nM。此外，TSC24對(duì)人癌裸小鼠移植瘤的生長(zhǎng)也表現(xiàn)出顯著的抑制活性。

　　據(jù)報(bào)道，縮氨基硫脲類化合物具有鐵螯合作用，從而阻斷含鐵的核苷酸還原酶，使DNA合成受阻。研究表明化合物TSC24具有明顯的鐵螯合作用，但增加鐵離子僅能部分抵消TSC24的藥效，因此推測(cè)其還具有其他抗腫瘤機(jī)理。通過(guò)COMPARE分析提示DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II（TopoII）可能是縮氨基硫脲類化合物作用靶點(diǎn)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)TSC24是一個(gè)Topo II&alPHa;催化抑制劑，并能夠抑制Topo II毒劑VP16誘導(dǎo)的DNA雙螺旋斷裂。

　　TSA24通過(guò)與 ATP競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合與人Tope II&alPHa; ATP酶域結(jié)合，抑制TopoII催化的ATP水解，從而阻斷Topo II催化循環(huán)。此項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)開發(fā)新一代硫脲類抗腫瘤化合物和Topo II抑制劑有一定借鑒和指導(dǎo)意義。

　　相關(guān)成果發(fā)表于最新一期的美國(guó)《藥物化學(xué)雜志》。

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